編者按：精神分裂癥是一種嚴重的慢性精神疾病，影響全球上千萬人口，并帶來巨大的社會與經(jīng)濟負擔。2024年，美國FDA批準百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服膠囊上市。這一里程碑式事件不僅標志著數(shù)十年來首個以全新機制治療精神分裂癥的藥物問世，也進一步激發(fā)了該領域的新一輪研發(fā)熱潮。為助力全球合作伙伴開發(fā)創(chuàng)新精神疾病療法，藥明康德（603259）作為全球醫(yī)藥及生命科學行業(yè)值得信賴的合作伙伴，已構(gòu)建完善的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報的完整流程。憑借深厚的技術(shù)積累與豐富經(jīng)驗，藥明康德正加速推動全球合作伙伴的CNS藥物研發(fā)進程，攜手為患者帶來改變生命的創(chuàng)新療法。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對精神分裂癥藥物研發(fā)進展進行了系統(tǒng)綜述。本文將基于該報道并結(jié)合公開資料，對這一領域的研究進展進行梳理與介紹。

　　在過去約70年中，幾乎所有用于治療精神分裂癥的藥物都通過直接或間接阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮作用。這類藥物能夠有效緩解幻覺、妄想等“陽性癥狀”，但對社會退縮、快感缺失等“陰性癥狀”以及認知功能損害的改善作用有限，因此許多患者仍長期處于功能障礙狀態(tài)。近年來，隨著對疾病遺傳學和神經(jīng)生物學機制認識的不斷深入，研究者逐漸意識到精神分裂癥具有高度生物學異質(zhì)性，單一作用機制的藥物往往難以全面覆蓋所有癥狀。

　　腦影像學研究顯示，精神分裂癥患者大腦皮層存在神經(jīng)突觸連接減少和樹突棘密度降低等結(jié)構(gòu)性改變，同時抑制性GABA能神經(jīng)元功能下降，導致皮層興奮—抑制平衡被打破。遺傳學研究進一步揭示了疾病機制的復雜性。大規(guī)模測序研究已發(fā)現(xiàn)超過200個與疾病風險相關(guān)的遺傳位點，其中許多基因參與突觸結(jié)構(gòu)、神經(jīng)發(fā)育及髓鞘形成等關(guān)鍵生物學過程。值得注意的是，與谷氨酸能神經(jīng)傳遞相關(guān)的基因在這些風險位點中占據(jù)較大比例，而與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)的基因則相對較少。這一發(fā)現(xiàn)提示精神分裂癥可能涉及多條神經(jīng)遞質(zhì)通路，也為新型藥物靶點的探索提供了重要線索。

　　基于上述認識，近年來藥物研發(fā)的重要方向之一是調(diào)節(jié)谷氨酸能信號通路。谷氨酸是大腦最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與約80%的皮層—邊緣系統(tǒng)突觸活動。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體NMDAR功能不足可能是精神分裂癥的重要病理機制之一。圍繞這一機制，研究者提出并開發(fā)了多種潛在治療策略。例如，通過抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體1（GlyT1）以提高突觸間隙中甘氨酸濃度，從而增強NMDAR信號。代表性藥物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發(fā)的iclepertin（BI425809），該藥物目前已進入3期臨床研究，主要用于治療精神分裂癥相關(guān)認知障礙（CIAS）。此外，研究人員還嘗試通過抑制犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶II（KATII）減少內(nèi)源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，從而恢復谷氨酸信號，例如Kynexis開發(fā)的KATII抑制劑KYN-5356目前已進入2期臨床試驗。與此同時，一些研究還探索通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、減少異常谷氨酸釋放等策略。另一類新興方向則嘗試通過促進突觸再生和神經(jīng)網(wǎng)絡重塑，恢復皮層神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)，從而改善患者的認知功能和陰性癥狀。

　　除谷氨酸系統(tǒng)外，膽堿能信號通路也被認為在精神分裂癥的病理生理中發(fā)揮重要作用。乙酰膽堿受體主要分為煙堿型受體和毒蕈堿型受體兩大類。遺傳學與神經(jīng)病理學研究顯示，這兩類受體在精神分裂癥患者中表達異常，因此相關(guān)受體激動劑被認為具有潛在治療價值。其中，毒蕈堿受體激動劑展現(xiàn)出尤為明確的治療前景。例如，xanomeline是一種能夠激活M1和M4型毒蕈堿受體的激動劑，在改善精神癥狀方面顯示出顯著療效。然而，在早期研究中，該藥物出現(xiàn)了明顯的外周膽堿能副作用。為解決這一問題，研究人員將其與外周作用的毒蕈堿受體拮抗劑trospium chloride聯(lián)合使用，從而減少外周不良反應。該組合療法在多項臨床試驗中顯著降低陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分，并最終于2024年獲得美國FDA批準（商品名：Cobenfy），成為近幾十年來首個不依賴多巴胺D2受體阻斷機制的抗精神病新藥。

　　值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研發(fā)。2023年12月，百時美施貴寶宣布與Karuna達成收購協(xié)議，從而獲得這一創(chuàng)新療法。在藥明康德全球論壇上，時任Karuna首席執(zhí)行官Steve Paul博士曾分享其對精神疾病藥物研發(fā)的觀察與思考。

　　Paul博士指出，自20世紀50年代氯丙嗪被發(fā)現(xiàn)以來，精神分裂癥治療領域長期缺乏真正具有機制創(chuàng)新的藥物。但隨著研究者對精神疾病相關(guān)神經(jīng)環(huán)路及信號通路理解的不斷深入，這一局面正在逐步改變。數(shù)年后，Karuna開發(fā)的創(chuàng)新療法便獲得批準并惠及全球患者，也從側(cè)面印證了這一領域創(chuàng)新加速的趨勢。

　　而這一趨勢也推動研究者不斷探索新的神經(jīng)生物學機制。其中，一類研究策略關(guān)注神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)。精神分裂癥患者的認知障礙與突觸功能異常密切相關(guān)，因此部分研究嘗試通過增強神經(jīng)可塑性來改善癥狀。例如，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制劑被認為能夠通過提高細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP）水平，增強突觸可塑性并改善神經(jīng)網(wǎng)絡功能。此外，一些sGC刺激劑也在探索其對學習記憶及突觸功能的潛在影響。盡管這類藥物目前仍處于早期或探索性臨床階段，但為改善傳統(tǒng)抗精神病藥物難以覆蓋的認知癥狀提供了新的研究方向。

　　與此同時，一些研究者也在探索單胺系統(tǒng)之外的新型靶點。其中最受關(guān)注的是微量胺相關(guān)受體1（TAAR1）激動劑。TAAR1能夠調(diào)節(jié)多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)傳遞，并通過與多巴胺系統(tǒng)的相互作用產(chǎn)生抗精神病效應，而無需直接阻斷D2受體。代表性藥物包括大冢制藥（Otsuka Pharmaceutical）開發(fā)的TAAR1激動劑ulotaront（SEP-363856）。該藥物目前已進入3期臨床研究，并在早期研究中顯示出改善陽性和陰性癥狀的潛力。

　　此外，越來越多研究開始關(guān)注精神分裂癥患者常見的炎癥反應、氧化應激以及代謝異常等問題。研究顯示，患者常伴隨免疫系統(tǒng)異常、氧化應激水平升高以及代謝紊亂，這些因素不僅可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展，也會影響患者的長期健康。部分患者還存在較高的心血管疾病風險，而長期使用抗精神病藥物也可能加重代謝異常。因此，一些治療策略嘗試通過抗氧化或代謝調(diào)節(jié)途徑改善整體健康狀況。例如，N-乙酰半胱氨酸可通過提高谷胱甘肽水平來減少氧化應激，而部分代謝調(diào)節(jié)藥物則被探索用于控制體重增加和胰島素抵抗。盡管這些策略多作為輔助治療，但有望在改善患者整體預后、降低共病風險方面發(fā)揮重要作用。

　　總體而言，精神分裂癥被認為是一種具有高度生物學異質(zhì)性的復雜疾病，其癥狀涉及多條神經(jīng)環(huán)路和分子通路。過去以多巴胺D2受體為核心的治療模式，正逐步被更加多元的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)網(wǎng)絡調(diào)節(jié)策略所補充。從谷氨酸系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)，到神經(jīng)可塑性、炎癥與代謝調(diào)節(jié)，多靶點、多機制的藥物研發(fā)正在不斷拓展精神分裂癥的治療選擇。隨著遺傳學和神經(jīng)生物學研究的持續(xù)深入，未來精神分裂癥治療有望逐步邁向精準醫(yī)學和個體化治療時代，為患者帶來更加有效且安全的治療方案。

　　在這一持續(xù)發(fā)展的領域中，藥明康德正成為全球創(chuàng)新者推進精神分裂癥等CNS疾病藥物研發(fā)的重要合作伙伴。公司已建立多項CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學（DMPK）研究能力。例如，其獨特的“漏斗（Funnel）”體外檢測模型具有較高預測準確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的化合物與因被動擴散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運蛋白影響而難以進入中樞的化合物，從而幫助合作伙伴更快速地識別潛力候選分子，加速研發(fā)進程。

　　▲藥明康德“Funnel”檢測模型用于小分子體外腦滲透性評估

　　在早期篩選之外，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥研究、微透析技術(shù)、在嚙齒類及大型動物模型中進行腦脊液連續(xù)采樣、精確解剖并分離近20種不同腦區(qū)組織，以及利用全身自顯影（QWBA）系統(tǒng)展示藥物在腦內(nèi)的分布情況。這些能力不僅適用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質(zhì)、寡核苷酸等大分子療法的開發(fā)，從早期篩選一直延伸至IND申報階段。通過提供先進而可靠的CNS研發(fā)平臺，藥明康德持續(xù)賦能全球合作伙伴，加速創(chuàng)新療法的開發(fā)與轉(zhuǎn)化。秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，藥明康德將繼續(xù)支持精神疾病藥物研發(fā)的持續(xù)進步，造福全球患者。